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中世纪一个聚集着精灵的小山村，正义的魔法师卡尔多夫（吉姆·库宁斯 Jim Cummings 配音）驱逐了邪恶而法术高强的女巫德里泽达（薇姬·刘易斯 Vicki Lewis 配音）。德里泽达无法匹敌，恨恨逃走，而她那不谙世事、单纯善良的侄女雅典娜（凯莉·斯泰堡丝 Kelly Stables 配音）则获准留了下来。在此期间，雅典娜还收养了小猫汤姆和老鼠杰瑞。雅典娜敏感的身份以及经常惹祸的猫和老鼠，让女孩一直遭受精灵们的歧视。这一天，汤姆和杰瑞偶然在河边拣到一枚龙蛋，这是之前德里泽达的笨蛋手下们不小心弄丢的，有
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巴黎医院中，滤过性病原体学者劳伦斯被一种不知名的病毒感染，即使她的前夫，著名的生物学家也无法解释。不久之后，发现该病毒与老鼠有关，与此同时由于清理垃圾工人的罢工，城市一时间老鼠泛滥。劳伦斯异常的恐惧，而当她的女儿被老鼠咬伤后犯病，她的怀疑得到了确定。一场与时间的竞赛开始了。劳伦斯一方面要抓紧时间研究抵抗病菌的药物，一方面要催促政府立即采取行动。亚力克斯的父亲也是受害者之一，亚力克斯所饲养的宠物小白鼠埃尔顿也被咬伤了，但它并没有传染上病毒。成千上万的老鼠涌入城市，劳伦斯发现他们所饲养的两只老鼠已经基因变异，
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小老鼠伟福与家人自从上次移民美国，遭遇连串惊险有趣经历，总算吉鼠天相平安无恙。两年后伟福的姐姐16岁了，出落得漂亮可人，梦想当一名著名女歌手，而伟福则盼望往西部冒险，成为强悍的执法英雄。城内有一批胡作非为的猫K党，首领乌鸦猫策划「制造老鼠汉堡饱」阴谋，把众多老鼠诱至西部当大餐，而伟福也跌入圈套踏上西部之旅。途中伟福发现乌鸦猫诡计，被爪牙追杀，伟福失足跌下车流落茫茫沙漠中，另方面伟福的好友泰加与女友分手后也阴错阳差流浪至沙漠，两人相遇后到西部找威利警长商量拯救群鼠对策，警长决定将伟福与泰加训练成肥瘦双雄，像
